Principios básicos de las nuevas estrategias farmacológicas antiarrítmicas en fibrilación auricular / Basic mechanisms of the new antiarrhythmic drugs in atrial fibrillation

La fibrilación auricular (FA) es la arritmia crónica sostenida más frecuente en la población general. A pesar de los últimos avances tecnológicos y en el entendimiento de sus mecanismos, derivados de modelos experimentales, así como de los procedimientos de ablación en pacientes con FA, los fármacos antiarrítmicos siguen siendo la principal estrategia para la cardioversión y mantenimiento del ritmo sinusal. Nuevas generaciones de fármacos antiarrítmicos han llegado a la práctica clínica, y otros se encuentran en fase de experimentación. Los nuevos fármacos actúan de forma más específica sobre corrientes iónicas auriculares, y al mismo tiempo involucradas en el mantenimiento de la arritmia. Paralelamente, cada vez se da más importancia a la necesidad de actuar sobre el sustrato arritmogénico auricular y los factores que lo promueven, implicados en el mantenimiento a largo plazo de la arritmia (terapias upstream). La presente revisión tiene como objetivo exponer las actuales líneas de desarrollo en fármacos antiarrítmicos y terapias para prevención o retraso del remodelado auricular, con base a los conocimientos mecanísticos que hoy en día se involucran en el mantenimiento de la FA.

Atrial fibrillation (AF) is the most common sustained arrhythmia seen in clinical practice. Despite of new technological breakthroughs and the understanding of the mechanisms underlying AF, based on animal models and ablation procedures in patients, the antiarrhythmic drugs remain the main therapeutic strategy to restore and maintain the sinus rhythm. New antiarrhythmic drugs are already available in the clinical practice and many others are under development. The new antiarrhythmic drugs have the capability to block atrial-specific ionic currents, which are involved in the maintenance of the arrhythmia. Parallel, increasing evidence supports the use of compounds to regulate the arrhythmogenic atrial substrate involved in the long-term maintenance of the arrhythmia (upstream therapies). This article reviews the new antiarrhythmic drugs and upstream therapies, based on the current knowledge of the mechanisms involved in the maintenance of AF.

Ionic and substrate mechanisms of atrial fibrillation: rotors and the excitation frequency approach / Mecanismos iónicos y sustratos en la fibrilación auricular; rotores y su relación con la frecuencia de excitación

Atrial fibrillation (AF) is the most common sustained cardiac arrhythmia in humans, however its mechanisms are poorly understood and its therapy is often sub-optimal. This article reviews recent experimental, numerical and clinical data on dynamics of wave propagation during AF and its mechanistic link to ionic and structural properties of the atria. At the onset, the article presents numerical and optical mapping data suggesting that a presence of periodic source with increasingly high dominant frequency (DF) of excitation underlies observations of dispersion of local activation rate during AF. Further optical mapping studies in isolated normal sheep hearts in the presence of acetylcholine (ACh) reveals that rotors localized to the left atrium (LA) drive the arrhythmia and are faster than those in the right atrium (RA). Patch-clamp data from isolated cardiomycytes shows that the ACh-modulated potassium inward rectifier current is higher in the LA than in the RA which may explain the higher DFs and sensitivity of LA rotors to ACh compared with RA rotors. Following, the role of fibrosis in governing the propagation dynamics with a decrease in excitation frequency is presented in AF in failing sheep hearts and complex activation in cell cultures. Translation into the clinical setting is then discussed: DF distribution in patients with paroxysmal AF follows the LA-to-RA gradients found in the acute cholinergic AF of sheep hearts with highest DFs localized primarily to the posterior LA wall and pulmonary veins (PV) region; however in patients with persistent AF, the highest DFs localize mainly outside of the PVs region with possible implication on the outcome of ablation procedures. Next, intravenous injection of adenosine to patients in AF is demonstrated to result in further acceleration of high DF sites and suggests that reentrant activity, rather than triggered or automatic activity, maintains the arrhythmia. Finally, analysis of excitation during AF developed in patients post-cardiac surgery suggests a DF distribution similar to that of patients with paroxysmal AF with dependency on fibrosis as found in sheep failing hearts and cell cultures. In sum, the article presents data demonstrating the use of DF of excitation in linking wave propagation mechanisms to ionic and structural properties in both experimental and human AF.

La fibrilación auricular es la arritmia cardiaca más frecuente en los seres humanos; sus mecanismos aún no se entienden totalmente y la terapia utilizada para su tratamiento es, a menudo insuficiente. En este artículo se revisan los resultados numéricos y clínicos de experiencias recientes sobre la dinámica de la propagación de ondas durante la fibrilación auricular, y su relación mecánica con las propiedades iónicas y estructurales de la aurícula. Al inicio, el artículo presenta datos sobre el mapeo numérico y óptico, que sugieren que la presencia de una fuente periódica con un incremento de frecuencia dominante de excitación, sustenta las observaciones de la dispersión de la tasa de activación local durante la fibrilación auricular. Estudios subsecuentes de mapeo óptico en corazones normales de borregos con adición de acetilcolina, revelan que los rotores localizados en la auricular izquierda impulsan la arritmia y son más rápidos que los de la aurícula derecha. Evidencias de "patch-clamp" en cardiomiocitos aislados muestran que la corriente rectificadora de entrada de potasio modulada por la acetilcolina es más alta en la aurícula izquierda que en la aurícula derecha, lo cual podría explicar las frecuencias dominantes más altas y la mayor sensibilidad a la acetilcolina de los rotores de la aurícula izquierda, comparados con los de la aurícula derecha. A seguir, se presenta el papel de la fibrosis en la dinámica de propagación, con una disminución de la frecuencia de excitación durante la fibrilación auricular en corazones enfermos de borregos, así como la activación completa en cultivos de células. Posteriormente se discute la aplicación al escenario clínico: la distribución de la frecuencia dominante en pacientes con fibrilación auricular paroxística sigue el gradiente: aurícula izquierda hacia la aurícula derecha hallados en la fibrilación auricular colinérgica aguda en corazones de borregos con las frecuencias dominantes más altas, principalmente localizadas en la pared posterior de la aurícula izquierda y en la región de las venas pulmonares; sin embargo en pacientes con fibrilación auricular persistente, la frecuencia dominante más alta se localiza principalmente fuera de la región de las venas pulmonares, con una posible implicación en los resultados de los procedimientos de ablación. A seguir, se demuestra que la inyección intravenosa de adenosina a pacientes con fibrilación auricular, resulta en mayor aceleración de los sitios de frecuencias dominantes altas, lo que sugiere que la actividad de re-entrada más bien mantiene la arritmia y no la actividad automática. Finalmente, el análisis de la excitación durante la fibrilación auricular desarrollada en pacientes post-cirugía cardiaca, sugiere una distribución de frecuencia dominante similar a la de los pacientes con fibrilación auricular paroxística con dependencia de fibrosis, tal como se evidenció en los corazones enfermos de borregos y en los cultivos celulares. En suma, el artículo presenta datos que demuestran el uso de la frecuencia dominante para correlacionar los mecanismos de propagación de onda con las propiedades iónicas y estructurales, tanto en la fibrilación auricular experimental como en la de los humanos.